A equipa do hospital tem que lidar com a morte de George. Cada um à sua maneira, todos tentam arranjar uma forma de superar a perda do amigo. A mãe de George regressa e tem que enfrentar a dura tarefa de decidir o que fazer com os órgãos do filho. Para além disso, o Chefe tem ainda que lidar com uma notícia que pode afectar a sua carreira. Derek recebe uma oferta de trabalho inesperada. Lexie ajuda uma jovem gravemente ferida que não tem qualquer apoio.

Todos tentam superar a perda de alguém muito próximo e tentam arranjar formas para se distraírem. Meredith e Derek paracem estar a consumar o seu casamento a toda a hora e em todo o lado. Cristina e Owen estão em abstinência sexual a conselho do Dr. Wyatt. Izzie não compreende porque é que Alex se está a afastar emocionalmente dela. Lexie considera a hipótese de dar o próximo passo na sua relação com Mark.

Algumas semanas depois da sua experiência de quase morte, Izzie regressa ao trabalho. Entretanto, ao saberem que alguns funcionários vão ver os seus horários reduzidos depois de um comunicado do Chefe, os residentes do Seattle Grace lutam para não serem vítimas dos cortes, incluindo Cristina, que tenta conciliar o hospital com a sua prática pediátrica. O já complicado caso da paciente de Bailey e Alex, complica-se ainda mais com o seu filho esquizofrénico.

Quando o pai de Meredith e Lexie, Thatcher, dá entrada no hospital com problemas hepáticos, cabe a Meredith salvar-lhe a vida. Entretanto, Izzie sente uma empatia muito forte com um paciente com vários tumores. Mark, perturbado com o zelo competitivo de Cristina, decide participar numa intervenção cirúrgica pouco comum.

Os residentes do Seattle Grace e do Mercy West competem pelas cirurgias e pelas suas carreiras no primeiro dia da fusão entre os hospitais. Entretanto, Arizona defende a furiosa Callie quando o seu pai, Mr. Torres, recorre a um padre para a convencer a sair com homens. Izzie sente o peso da sua nova concorrência na cirurgia.

Depois de uma vítima de queimaduras morrer inesperadamente durante um caótico turno de urgências, o Chefe e Jannings, elemento da administração, ouvem os residentes para apuramento de responsabilidades. Todos os residentes, os do Seattle Grace e os do Mercy West, se defendem de modo a conseguirem manter os seus empregos.

Isaac, que tem um tumor na coluna que não é operável, quer que Derek faça o impossível. Derek testa a autoridade do Chefe quando Richard se opõe à execução do arriscado procedimento.

Os pais de um menino de 10 anos com cancro fazem um donativo de 25 milhões de dólares ao Seattle Grace. Este donativo faz com que o Chefe pressione Arizona para fazer uma operação arriscada ao menino. Entretanto, Arizona está triste por Callie não contribuir mais para a sua relação. Cristina põe os seus limites à prova com Owen durante uma cirurgia crítica. Alex tem que lidar com todas as contas de hospital de Izzie e à medida que se dedica ao seu trabalho no hospital, Reed sente-se cada vez mais próxima dele.

Owen recruta o Dr. Teddy Altman, um antigo veterano da Guerra do Iraque, como novo cirurgião cardiologista. Cristina questiona as suas capacidades para trabalhar no Serviço de Urgências e também a sua relação com Owen. Izzie regressa ao Seattle Grace com o seu mentor dos tempos de liceu em busca de tratamento para o seu problema de demência e dá notícias alarmantes a toda a equipa hospitalar. As novas responsabilidades de Richard estão a deixá-lo de rastos.

Depois do Dia de Acção de Graças, do Natal e do Ano Novo, Miranda recebe a visita do seu pai, William, que não aprova as escolhas que a filha fez para a sua vida. Mark e Lexie lidam com o aparecimento de uma mulher do seu passado. Thatcher questiona as mais recentes atitudes do Chefe quando Meredith o defende.

Addison volta a Seattle Grace para ajudar a filha de Mark que estava grávida e que precisava de uma intervenção arriscada. Entretanto, Owen questiona as intenções de Ted quando dá a Cristina uma cirurgia complicada. Derek suspeita que algo está mal e o Chefe convoca Meredith para lhe dar assistência numa operação complicada.

Derek confronta Richard depois de descobrir o seu problema com o álcool, pelo bem da sua amizade e do hospital. Izzie regressa, na esperança de se reconciliar com Alex. A tensão aumenta entre Teddy, Cristina e Owen na sequência de uma confissão feminina.

Derek é nomeado chefe interino e tem que enfrentar um processo judicial bastante complicado quando um paciente de Bailey e de Meredith acorda na sala de operações.

O Dia de São Valentim atinge o Seatle Grace quando o telhado de um conhecido restaurante desaba e os médicos têm que prestar socorro às vítimas que estavam no interior. Derek continua a adaptar-se à sua nova posição e ao seu horário preenchido enquanto Meredith enfrenta a pressão de ser a mulher do chefe. MArk e Callie tentam convencer Sloan a fazer o melhor para o seu bebé.